Близкие понятия: макроцитарная анемия, нарушение созревания клеточного ядра, пернициозная анемия, витамин B12-дефицитная анемия, фолиеводефицитная анемия, рефрактерная макроцитарная анемия (синдром Ди Гульельмо).
Отличительными признаками мегалобластной анемии является обнаружение больших эритроцитов, макроцитов в циркуляторном русле и мегалобластов в костном мозге. С точки зрения патофизиологии, комбинация этих факторов отражает нарушения синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), редупликации хромосом и деления клетки. Патологические изменения обнаруживаются во всех органах, имеющих высокий уровень обновления клеток. Например, у больных с дефицитом фолиевой кислоты или витамина B12, двумя основными причинами мегалобластной анемии, обнаруживаются мегалобластные изменения, захватывающие слизистую оболочку желудка и кишечника, цервикальный эпителий и костный мозг.
Поскольку система кроветворения является по своей природе системой с высоким обменом клеток, она наиболее чувствительна к любым нарушениям синтеза ДНК. Система кроветворения также наиболее доступна для исследования мегалобластных изменений. Создание автоматических счетчиков клеток значительно упростило диагностику, позволило производить точное измерение объема циркулирующих эритроцитов и получать количественные критерии макроцитоза, дало возможность практическому врачу проводить рутинные исследования с целью ранней диагностики мегалобластной анемии, пишет "GIGAMIR".
Обнаружение более 100 лет назад нарушения гемопоэза при мегалобластной анемии стимулировало целый ряд исследований, приведших к открытию многих важных этапов синтеза ДНК.
Одним из выдающихся достижений этой исследовательской работы явилось открытие витаминов — фолиевой кислоты и витамина B12. На основании сделанных в 1925 г. Whipple наблюдений о том, что печень стимулирует гемопоэз, Minot и Murphy осуществили отмеченный Нобелевской премией эксперимент, в котором продемонстрировали эффективность печеночной терапии больных с пернициозной анемией. Вскоре после этого Castle изучил роль внутреннего фактора, транспортного белка, секретируемого париетальными клетками желудка, который необходим для ускорения всасывания наружного фактора (витамина B12), содержащегося в печени. В последующем Hoidgkin выделил наружный фактор, строение которого было изучено с помощью новой методики дифракции рентгеновских лучей. Эта работа также была удостоена Нобелевской премии.
Еще до того, как был получен полностью очищенный витамин В12, Wills и его сотрудники обнаружили второй фактор, содержащийся в необработанном экстракте печени, который излечивал макроцитарную анемию у индианок, но был неэффективен у больных с пернициозной анемией. Позже этот фактор был выделен из листьев овощей, и после определения химического строения получил название фолиевой или птероилглютаминовой кислоты. Дальнейшее развитие знаний, касающихся роли этих веществ (фолиевая кислота и витамин B12) в синтезе ДНК, привело к новым открытиям. Как показано на рис. , и фолиевая кислота, и витамин B12 принимают участие в основных этапам пуринового и пиримидинового метаболизма, и. превращения деоксиуридилата в тимидилат, которые происходят в процессе синтеза ДНК. В настоящее время известны две активные формы витамина В1а. Деоксиаденозил BJ2 конгенор участвует в изомеризации L-метилмалонил СоА, в то время как метил-В конгенор выступает в качестве донатора метильных радикалов при превращении гомо-Cys в Met. Последующая реакция тесно связана с внутриклеточным метаболизмом фолиевой кислоты.
N-5-метилтетрагидрофолиевая кислота выступает в качестве донатора метильных радикалов для витамина В12 и конечный продукт этой реакции, тетрагидрофолиевая кислота, является субстратом для многих важных метаболических процессов, включая превращение Ser в Gly, пуриновый и пиримидиновый метаболизм и синтез тимидилата.
Функции витамина В12 и фолиевой кислоты находятся в сложной взаимосвязи. При недостаточном поступлении любого из этих веществ происходит нарушение всего процесса синтеза ДНК. Например, дефицит фолиевой кислоты в пище приводит к снижению способности N-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты отдавать метильные радикалы для соединения с витамином В12, что сопровождается уменьшением синтеза Met и обеспечения тетрагидрофолиевой кислотой всех последующих этапов метаболизма фолиевой кислоты. При нарушении образования 5,10-метилтетрагидрофолиевой кислоты нормальный синтез тимидилата невозможен. Следовательно, нарушение синтеза ДНК является естественным исходом дефицита фолиевой кислоты. В случае дефицита витамина B12 вследствие невозможности передачи метильных радикалов от метилтетрагидрофолиевой кислоты витамину В12 блокируется превращение N-5-метилтетрагидро-фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту.
Поступающая с пищей фолиевая кислота усваивается в виде метилтетрагидрофолиевой кислоты и те этапы синтеза ДНК, для которых необходима тетрагидрофолиевая кислота, испытывают недостаток нужного вещества. Исход тот же, что и при недостатке фолиевой кислоты: общее нарушение синтеза ДНК.
Первичные и вторичные нарушения синтеза ДНК происходят также в результате приема некоторых лекарственных препаратов, которые воздействуют либо на этапы метаболизма фолиевой кислоты, либо непосредственно ингибируют синтез ДНК. Например, химиотерапевтические препараты, ингибирующие дегидрофолатредуктазу, прерывают нормальный внутриклеточный цикл обмена фолиевой кислоты и приводят к мегалобластозу. В результате торможения превращения дегидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту становится невозможным повторный цикл фолиевой кислоты и ее участие в синтезе тимидилата. Препараты, которые воздействуют на метаболизм пурина и пиримидина, а также тимидилатсинтетаза тоже могут вызывать мегалобластную анемию. Некоторые вещества непосредственно влияют на образование ДНК. Наконец, характерные для мегалобластной анемии морфологические изменения наблюдаются у больных с врожденными нарушениями метаболизма фолиевой кислоты и витамина В12 и при злокачественных новообразованиях, при которых имеются приобретенные нарушения синтеза ДНК и деления клеток.
